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Une variante du gène humain dans le TDAH et l’autisme expose la dépendance sexuelle des mécanismes de signalisation neuronale

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La prévalence, l’âge d’apparition et les symptômes cliniques de pratiquement tous les troubles neuropsychiatriques diffèrent entre les hommes et les femmes. Parmi les troubles présentant un biais sexuel prononcé figurent le trouble du déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH) et le trouble du spectre autistique (TSA), pour lesquels le rapport hommes/femmes diagnostiqués est d’environ 4 pour 1. La question de savoir si ce rapport biaisé est dû au rôle joué dans le développement du cerveau par des séquences d’ADN ou des hormones spécifiques au sexe ou s’il reflète la manière dont les mécanismes biologiques et les influences environnementales provoquent des schémas comportementaux différents chez les hommes et les femmes reste un domaine de recherche ouvert.

Quelle qu’en soit l’origine, l’altération du comportement dans ces troubles signale un changement dans la fonction de circuits cérébraux clés mis en place au cours du développement, affinés tout au long de la vie et coordonnés par l’action de substances chimiques cérébrales appelées neurotransmetteurs. Un neurotransmetteur essentiel qui joue un rôle clé dans les comportements altérés par le TDAH et les TSA est la dopamine, dont les actions puissantes favorisent l’initiation et la coordination motrices, la motivation, la récompense et le comportement social, ainsi que l’attention et les fonctions cognitives supérieures. Bien que les circuits cérébraux sensibles à la dopamine engagés dans ces processus fassent l’objet d’un examen minutieux depuis des décennies et que, dans le cas du TDAH, ils soient la cible de médicaments tels que l’Adderall® et la Ritaline®, les différences intrinsèques liées au sexe dans ces voies, qui pourraient guider des diagnostics et des traitements plus précis, n’ont commencé à être élucidées que récemment.

Pour mieux comprendre comment les niveaux de dopamine sont gérés au niveau des synapses du cerveau, des neuroscientifiques de la Florida Atlantic University, ainsi que des collaborateurs de l’école de médecine et des sciences de la santé de l’Université du Dakota du Nord, ont ajouté une pièce importante à ce puzzle en établissant des différences clés dans le mécanisme moléculaire d’élimination de la dopamine dans le cerveau des souris mâles et femelles.

La nouvelle recherche publiée dans le journal Psychiatrie moléculaire et dirigée par Randy Blakely, Ph.D., professeur de sciences biomédicales au Schmidt College of Medicine de la FAU et directeur exécutif du FAU Stiles-Nicholson Brain Institute, apporte un nouvel éclairage sur la manière dont le sexe détermine les mécanismes par lesquels des synapses distinctes surveillent et régulent la signalisation de la dopamine. En outre, l’impact des différences entre les sexes décrites est particulièrement prononcé lorsque les souris expriment une variante génétique humaine que l’on retrouve chez les garçons atteints de TDAH ou de TSA.

Souvent, en raison des hypothèses selon lesquelles la variation des hormones sexuelles obscurcira l’interprétation des données et l’utilisation d’un seul sexe réduira de moitié l’utilisation d’animaux et les coûts sans perte de connaissances essentielles, de nombreux chercheurs utilisant des modèles animaux pour étudier les troubles du cerveau travaillent principalement avec des mâles, ce qui est encore plus raisonnable lorsqu’il s’agit de modéliser des troubles qui présentent un biais masculin. »

Randy Blakely, Ph.D., professeur de sciences biomédicales au Schmidt College of Medicine de la FAU.

Lors d’une étude antérieure, qui visait à rechercher des modifications génétiques dans les gènes régulateurs de la dopamine chez les enfants atteints de TDAH, Blakely et son équipe ont identifié une variante génétique qui modifie la fonction du transporteur de la dopamine (DAT) d’une manière particulière. Normalement, le DAT a pour fonction d’éliminer la dopamine des synapses, agissant comme un aspirateur de dopamine à l’échelle nanométrique. Cependant, lorsque la variante du DAT était exprimée dans les cellules, elle « fonctionnait à l’envers », rejetant la dopamine au lieu de l’éliminer efficacement. Après avoir intégré la variante dans le génome de souris, l’équipe de Blakely a constaté des modifications du comportement et des réponses aux médicaments prédites par ce comportement anormal de la DAT, en mettant l’accent sur les traits liés aux voies d’activation locomotrice, au comportement habituel et à l’impulsivité. Notamment, ces études ont été réalisées exclusivement avec des souris mutantes mâles.

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Blakely et Adele Stewart, Ph.D., premier auteur du rapport, professeur adjoint de recherche en sciences biomédicales au Schmidt College of Medicine de la FAU et membre du Stiles-Nicholson Brain Institute de la FAU, ont reconnu qu’il restait encore beaucoup à faire, notamment en ce qui concerne la façon dont les femelles réagiraient à la mutation. La mutation du DAT aurait-elle un impact sur les mêmes régions du cerveau et les mêmes comportements chez les femmes que chez les hommes ? La réponse est un non catégorique. Les femelles montrent les effets de la mutation dans des régions du cerveau qui ne sont pas affectées chez les mâles et vice versa. D’autres travaux ont révélé que ce changement est dû à une inversion de circuit dans la façon dont les voies cérébrales des mâles et des femelles utilisent une protéine régulatrice clé du DAT pour amplifier l’activité à rebours du transporteur.

Les conséquences comportementales de ce modèle de régulation du DAT spécifique à la région et au sexe sont profondes, le DAT mutant modifiant les comportements selon un modèle unique à chaque sexe. Par exemple, les femelles mutantes semblent plus anxieuses et ont des problèmes de reconnaissance de la nouveauté par rapport aux femelles sauvages. Les mâles, quant à eux, sont moins sociaux et présentent un comportement plus persévérant, des changements qui ne sont pas observés chez les femelles.

Nos travaux montrent clairement que les souris femelles mutantes DAT ne sont pas « protégées » de l’impact de la mutation, mais qu’elles présentent un ensemble unique de changements comportementaux liés à une architecture du système dopaminergique enracinée et sexuée », a déclaré Stewart. « La même variante a également été trouvée chez deux garçons non apparentés atteints de TSA, un trouble qui présente souvent aussi un TDAH comorbide. »

Il est intéressant de noter que la seule occurrence clinique rapportée de la variante DAT chez une femme impliquait un diagnostic de trouble bipolaire (BPD). Il a été suggéré que la manie et la dépression associées au TPL étaient liées à une altération de la signalisation de la dopamine. Le groupe de Blakely a également signalé des traits d’impulsivité élevés chez une femme porteuse de la même mutation que celle étudiée dans ce dernier article, ce qui suggère que le chevauchement des traits liés à la dopamine peut également se produire entre les sexes, ou peut-être que les formes d’impulsivité (par exemple, l’attente par rapport à l’action) peuvent être impliquées.

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Un cadre de « résilience » est souvent utilisé pour expliquer les divergences dans le biais sexuel observé dans les troubles neuropsychiatriques. Cependant, des données récentes suggèrent que ce biais peut être dû, au moins en partie, à des différences dans la symptomatologie et les comorbidités associées, et à l’incapacité qui en résulte pour les instruments de diagnostic actuels d’assurer l’identification du même trouble chez les deux sexes.

« Bien que nous comprenions qu’il existe des différences biologiques entre le cerveau des rongeurs et celui des humains, des études comme la nôtre offrent une occasion importante d’explorer les mécanismes biologiques qui contribuent aux différences entre les sexes dans le risque de maladies neuropsychiatriques », a déclaré Stewart. « Ce que notre étude montre, c’est que les généralisations comportementales entre les sexes peuvent limiter le diagnostic des maladies mentales, en particulier si un sexe traduit les altérations en signes extérieurs tels que l’hyperactivité et l’agressivité par rapport à des manifestations plus internes telles que l’apprentissage, la mémoire et l’humeur, même lorsque la même pathologie moléculaire est en jeu. Qui plus est, nos travaux soutiennent l’idée que les stratégies de traitement devraient tenir compte de la dépendance sexuelle des mécanismes de signalisation neuronale plutôt que de supposer que ce qui est bon pour l’oie est bon pour le jars. En fait, ces thérapies peuvent soit ne pas être bonnes pour le jars du tout, soit être bonnes pour un type de trouble complètement différent. »

La recherche fournit un exemple clair de la façon dont les changements génétiques peuvent avoir des effets dépendants du sexe sur la physiologie et le comportement, selon que d’autres gènes co-régulateurs sont naturellement exprimés par les mêmes cellules.

« Étant donné que la base de la réponse différentielle à la mutation du DAT est la présence ou l’absence de régulation du DAT dans ces deux domaines, les implications ne s’appliquent pas seulement aux quelques individus présentant la variante génétique et ne se limitent pas au TDAH et aux TSA », a déclaré Blakely. « Les chercheurs qui étudient d’autres troubles liés à une altération de la signalisation de la dopamine devraient se demander si le mécanisme que nous avons mis en évidence pourrait être à l’origine des caractéristiques de ces maladies qui dépendent du sexe. Par extension, nous devons maintenant nous demander si le mécanisme que nous avons mis en évidence contribue aux façons dépendantes du sexe dont la signalisation de la dopamine dirige le comportement normal. »

Source :

Florida Atlantic University

Référence du journal :

Stewart, A., et al. (2022) L’efflux anomal de dopamine, pénétrant sur le plan comportemental, expose la régulation dépendante du sexe et du circuit des transporteurs de dopamine. Psychiatrie moléculaire. doi.org/10.1038/s41380-022-01773-7.