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Une nouvelle approche permet d’identifier de puissantes molécules semblables à des médicaments qui se lient à une protéine cancéreuse d’intérêt.

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Des chercheurs du Baylor College of Medicine et du Texas Children’s Hospital ont identifié des composés puissants et très spécifiques qui interfèrent avec les protéines contenant une bromodomaine (BD) impliquées dans le cancer. Ces composés, appelés inhibiteurs BET BD1, constituent un point de départ pour le développement de médicaments anticancéreux potentiellement plus efficaces et présentant moins d’effets secondaires.

L’équipe rapporte dans le Actes de l’Académie nationale des sciences que la nouvelle approche développée au Center for Drug Discovery (CDD) de Baylor permet de cribler des milliards de composés à la fois et d’identifier précisément les molécules puissantes de type médicament qui se lient à la protéine cancéreuse d’intérêt. L’un des principaux avantages de cette approche est son prix : ces cribles ne représentent qu’une fraction du coût des méthodes précédentes. Lors d’expériences en laboratoire sur des cellules, les nouveaux inhibiteurs de BD1 ont présenté une activité anti-leucémique marquée.

Les protéines contenant des BD sont impliquées dans le cancer, l’inflammation, les maladies infectieuses et les troubles métaboliques et sont apparues comme des cibles potentielles de médicaments dans une variété de maladies. Plus d’une décennie de recherche a montré que les inhibiteurs de BD peuvent aider à contrôler la croissance du cancer. Cependant, lors des essais cliniques, certains d’entre eux ont présenté des effets secondaires et une efficacité limitée, ce qui a mis un terme à leur développement clinique. Cela a encouragé notre groupe à rechercher des inhibiteurs de BD plus efficaces ».

Le Dr Joanna Yi, l’un des auteurs principaux et professeur adjoint d’hématologie/oncologie pédiatrique à l’hôpital Baylor et Texas Children’s.

Les chercheurs se sont concentrés sur l’identification d’inhibiteurs spécifiques des premiers bromodomaines (BD1) dans le sous-groupe des bromodomaines et extra-terminaux (BET) des protéines humaines. Des recherches récentes ont montré que BD1 est très important dans la conduite du cancer, ont expliqué les chercheurs.

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« Pour identifier de nouveaux inhibiteurs de BD1, nous avons tiré parti d’un outil de découverte de médicaments innovant, plus rapide et plus rentable, appelé DNA-Encoded Chemistry Technology, qui nous permet de cribler des milliards de composés », a déclaré le premier auteur, le Dr Ram K. Modukuri, un scientifique du département de pathologie et d’immunologie et du CDD de Baylor.

La méthode la plus couramment utilisée pour découvrir des médicaments, appelée criblage à haut débit, consiste à cribler au maximum un million de composés dans des tubes à essai individuels. En revanche, en utilisant DNA-Encoded Chemistry Technology, l’équipe a été en mesure de cribler 4 milliards de molécules codées par l’ADN dans un seul tube à essai contre BD1 pour trouver une molécule qui se lie à elle avec une grande spécificité par rapport à la liaison à d’autres bromodomaines.

« La technologie de chimie codée par l’ADN nous a permis d’identifier le CDD-724, un composé hautement sélectif pour BD1. Il est environ 2 000 fois plus efficace pour inhiber BD1 que pour inhiber d’autres bromodomaines humains, y compris le deuxième bromodomaine (BD2) du sous-groupe BET », a déclaré Modukuri.

Comment fonctionne la technologie de la chimie codée par l’ADN ?

« Le processus de la technologie chimique codée par l’ADN implique un criblage simultané de milliards de molécules, chacune étant étiquetée avec un code-barres ADN », a déclaré l’auteur correspondant, le Dr Martin Matzuk, professeur et président de pathologie et d’immunologie et directeur du Center for Drug Discovery à Baylor. Les molécules qui « collent » à la protéine (dans ce cas BD1) sont identifiées par le séquençage de leur code-barres ADN. Il s’agit d’un écran rapide de découverte de médicaments, et notre étude démontre son énorme potentiel pour trouver des candidats uniques pour les médicaments anticancéreux. »

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Pour mieux comprendre pourquoi leur inhibiteur de BD1 se démarque des autres inhibiteurs, l’équipe s’est associée au Dr Choel Kim, professeur associé de pharmacologie et de biologie chimique, qui est également membre du CDD et du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center de Baylor. Les chercheurs ont mené des études moléculaires en 3D pour déterminer l’emplacement précis de la protéine BD1 auquel se lie l’inhibiteur de BD1. Ils ont découvert que l’inhibiteur de BD1 se lie à une zone peu profonde de la protéine BD1, ce qui n’est pas le cas des autres inhibiteurs de BD1. Cette découverte représente une nouvelle opportunité d’explorer d’autres inhibiteurs BD1 sélectifs.

« Nous sommes à la recherche de composés hautement spécifiques, puissants et efficaces, avec des effets secondaires réduits, que nous pourrons mettre en clinique », a déclaré Yi, également membre du CDD de Baylor et du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center. « Nous sommes prêts à tester ces composés dans des modèles animaux pour évaluer leur sécurité et leur efficacité, ce qui constitue un pas de plus vers les essais cliniques. »

Source :

Collège de médecine Baylor

Référence du journal :

Modukuri, R.M., et al. (2022) Découverte d’inhibiteurs stéréosélectifs puissants de la bromodomaine 1 de BET en utilisant des sélections de bibliothèques chimiques codées par l’ADN. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2122506119.

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Apasionado del running, vegano a los 25 años y comercial de la ropa, me incorporé al equipo de redacción de AltaVision.news en noviembre de 2021