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Une étude examine la possibilité de renforcer le vaccin COVID dérivé d’une variante.

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Dans une étude récente publiée sur le site bioRxiv*Louis, ont démontré que le rappel du vaccin contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) suscite des réponses robustes des cellules B du centre germinal (CG).

Plusieurs études ont signalé que les rappels du vaccin contre le coronavirus 2019 (COVID-19) renforcent les réponses immunitaires au SARS-CoV-2 ancestral et aux variantes émergentes préoccupantes. En outre, de nouveaux vaccins basés sur les variants circulants du SRAS-CoV-2 sont en cours de développement pour augmenter les réponses en anticorps.

De plus, des données récentes suggèrent qu’une dose de rappel basée sur le variant Beta entraîne des titres plus élevés d’anticorps neutralisants (nAbs) contre les variants Beta et Omicron que les vaccins de rappel basés sur le type sauvage ou les vaccins bivalents codant pour les protéines de pointe du type sauvage et Omicron. Néanmoins, on ne sait toujours pas si les doses de rappel induisent des réactions GC.

Étude : Le rappel de SARS-CoV-2 Omicron induit une réponse de novo des cellules B chez l'homme. Crédit image : NIAID Étude : La stimulation par Omicron du SRAS-CoV-2 induit une réponse de novo des cellules B chez l’homme. Crédit image : NIAID

L’étude et les résultats

Dans la présente étude, les chercheurs ont évalué les réponses immunitaires d’adultes en bonne santé, vaccinés, n’ayant jamais été infectés par le SRAS-CoV-2. Les participants ont reçu une primovaccination avec le vaccin BNT162b2 de Pfizer ou le vaccin mRNA-1273 de Moderna. Ils ont été renforcés par une dose unique de mRNA-1273 ou du mRNA-1273.213 bivalent (basé sur les protéines de pointe des variants Beta et Delta). Quarante-six personnes ont été recrutées ; sept ont été stimulées avec le mRNA-1273, tandis que 31 ont reçu le vaccin spécifique à la variante.

Le test ELISpot (Enzyme-linked immunosorbent spot) a été utilisé pour quantifier les plasmablastes circulants spécifiques du pic. Les auteurs ont détecté des plasmablastes producteurs d’IgA et d’IgG spécifiques du spike chez tous les receveurs de mRNA-1273 une semaine après le rappel. De même, ils ont observé des plasmablastes produisant des IgG contre la protéine spike de la souche ancestrale, des variants Beta et Delta. En outre, des aspirateurs à aiguille fine (FNA) et des aspirateurs de moelle osseuse ont été prélevés chez certains individus après le rappel.

Les échantillons de FNA ont été colorés avec des sondes de protéines de pointe marquées par fluorescence provenant de la souche ancestrale et des variantes Beta, Delta et Omicron (BA.1). Les lymphocytes B GC et les cellules T auxiliaires folliculaires se liant aux spikes ont été détectés dans tous les échantillons FNA de tous les participants après deux semaines. Des lymphocytes B à mémoire spécifiques du pic (MBC) étaient présents chez tous les participants avant la vaccination de rappel, et leur fréquence est restée similaire après la vaccination de rappel.

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Trois participants des cohortes mRNA-1273 et mRNA-1273.213 ont été sélectionnés pour caractériser le répertoire des MBC. Des anticorps monoclonaux (AcM) spécifiques d’antigènes clonalement distincts ont été générés à partir de six participants et évalués pour la fixation des pointes à l’aide d’un test multiplex de fixation des billes. Les auteurs ont noté que 94 % et 92 % des anticorps monoclonaux dérivés du MBC provenant des cohortes mRNA-1273 et mRNA-1273.213 reconnaissaient les pointes de la souche ancestrale, des variantes Beta, Delta et BA.1.

Le séquençage de l’ARN unicellulaire a été effectué sur des plasmablastes et des échantillons FNA provenant de ces six individus. La plupart des plasmablastes spécifiques des pics identifiés après le rappel étaient clonalement liés aux cellules B du GC, aux MBC et aux plasmocytes déclenchés par la vaccination primaire. Il y avait de multiples clones de plasmablastes spécifiques des pics après l’administration de la deuxième dose et de la dose de rappel. Les représentants de ces clones dans les réponses aux rappels présentaient des fréquences d’hypermutation somatique (SHM) significativement plus élevées.

Des clones de plasmablastes spécifiques des pics ont été identifiés dans les réponses GC chez les six individus. Les SHM dans les MBC spécifiques des pics étaient significativement plus élevés après le rappel qu’après la primo-vaccination. Bien que les deux vaccins de rappel aient induit une réponse GC et une maturation MBC robustes, des anticorps spécifiques de la variante (contre les pics Beta et Delta) n’ont pas été isolés, ce qui implique que la série de primovaccination a imprimé la réponse des cellules B.

En outre, huit personnes ont été recrutées pour évaluer si un rappel vaccinal plus divergent sur le plan antigénique pouvait entraîner des réponses immunitaires contre de nouveaux épitopes. Ces sujets doublement vaccinés ont reçu le vaccin ARNm-1273.529 (rappel) codant pour l’épitope BA.1. Les AcM ont été triés à partir d’échantillons de sang périphérique des participants 17 semaines après le rappel. Presque tous les AcM (99 %) présentaient une réaction croisée et se liaient aux pics de la souche ancestrale et des variantes Beta, Delta et BA.1.

Ensuite, la capacité de neutralisation des AcM des trois cohortes a été examinée dans un essai à haut débit. Les chercheurs ont détecté 131 AcM qui neutralisaient l’infection à 80 % au moins ; ces AcM ont été testés pour leur neutralisation contre un panel de particules authentiques de SRAS-CoV-2. La plupart des AcM ont inhibé l’infection à 90 % contre la souche ancestrale et les variants Beta et Delta ; toutefois, un nombre relativement faible d’AcM dans chaque cohorte ont été efficaces contre les variants BA.1 et BA.5.

Enfin, l’équipe de recherche a isolé des AcM qui reconnaissaient (spécifiquement) le pic BA.1 qui ne se liait pas au pic ancestral. Soixante-dix-huit AcM ont été isolés par cette approche ; parmi ceux-ci, 57 AcM présentaient encore une réaction croisée (avec le pic ancestral). Un AcM a reconnu le pic BA.1, 12 ont reconnu le pic BA.1 et le pic Beta/Delta, et huit AcM ne se sont liés à aucun antigène au-dessus du bruit de fond. Aucun de ces 13 AcM n’a neutralisé la souche ancestrale ; sept (54%) AcM ont neutralisé BA.1, un AcM a neutralisé BA.5, tandis qu’aucun des AcM n’a neutralisé les variantes Beta ou Delta.

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Caractérisation des AcM spécifiques de BA.1. (a) Stratégie de triage pour trier BA.1+ WA1/2020- MBC à partir de PBMC post-boost de 17 semaines. (b) Liaison des AcM provenant des CSM triés BA.1+ WA1/2020- aux souches indiquées de SARS-CoV-2 S mesurée par une matrice de liaison multiplex à billes. (c) Résumé de la liaison des AcM. (d) Activité neutralisante des AcM se liant à BA.1+ WA1/2020- contre les souches indiquées du virus authentique du SRAS-CoV-2. Les nombres au-dessus de chaque virus sont ceux des AcM inférieurs au seuil de réduction de l'infection de 90 %. (e) Fréquences de mutation IGHV des clones liés aux AcM des participants 382-54 et 382-55 qui ont neutralisé D164G (à gauche) et BA.1 mais pas D614G (à droite). Les lignes noires indiquent les médianes. Chaque symbole représente une séquence ; n = 39 pour D614G+ et n = 7 pour BA.1+ D614G-. (f) Essais en plaque sur des cellules Vero E6 avec les AcM indiqués en superposition pour isoler les mutants d'échappement (flèches rouges). Les images sont représentatives de trois expériences par AcM. (g) Structure de RBD avec l'empreinte hACE2 mise en évidence en brun, les mutations BA.1 mises en évidence en bleu, et les acides aminés dont la substitution confère une résistance aux AcM indiqués dans les essais en plaque mis en évidence en rouge.

Caractérisation des AcM spécifiques de BA.1. (a) Stratégie de triage de la BA.1+ WA1/2020 MBC à partir de 17 semaines post-boost PBMC. (b) Liaison des AcM de BA.1+ WA1/2020 triés par les MBC aux souches indiquées de SARS-CoV-2 S, mesurée par une matrice de liaison multiplex à billes. (c) Résumé de la liaison des AcM. (d) Activité neutralisante de BA.1+ WA1/2020 Les mAbs se lient contre les souches indiquées du virus authentique SARS-CoV-2. Les chiffres au-dessus de chaque virus correspondent aux AcM inférieurs au seuil de réduction de l’infection de 90 %. (e) Fréquences de mutation IGHV des clones liés aux AcM des participants 382-54 et 382-55 qui ont neutralisé D164G (gauche) et BA.1 mais pas D614G (droite). Les lignes noires indiquent les médianes. Chaque symbole représente une séquence ; n = 39 pour D614G+ et n = 7 pour BA.1+ D614G. (f) Essais en plaques sur des cellules Vero E6 avec les AcM indiqués en superposition pour isoler les mutants d’échappement (flèches rouges). Les images sont représentatives de trois expériences par AcM. (g) Structure de RBD avec l’empreinte hACE2 mise en évidence en brun, les mutations BA.1 mises en évidence en bleu, et les acides aminés dont la substitution confère une résistance aux mAbs indiqués dans les essais de plaque mis en évidence en rouge.

Conclusions

L’étude a montré que le renforcement par un vaccin ancestral à base de spike ou bivalent (Beta/Delta) a induit de puissantes réponses GC spécifiques du spike dans les ganglions lymphatiques axillaires de tous les participants. Les cellules B et les plasmablastes GC spécifiques du pic étaient principalement dérivés de lignées clonales préexistantes. Les chercheurs ont notamment montré que l’administration d’un vaccin monovalent à base d’Omicron (ARNm-1273.529), antigénique et distant, induisait des réponses GC spécifiques du pic dans les ganglions lymphatiques axillaires de tous les participants. de novo Réponses des cellules B, ciblant les nouveaux épitopes de l’épi Omicron.

*Note importante

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et qui, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/le comportement en matière de santé ou être traités comme des informations établies.