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Un outil logiciel avancé permet de découvrir de nouveaux gènes responsables du cancer

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Un logiciel avancé d’analyse des séquences d’ADN provenant d’échantillons de tumeurs a permis de découvrir de nouveaux gènes cancérigènes, dans le cadre d’une étude dirigée par des chercheurs de Weill Cornell Medicine.

Dans l’étude, publiée le 26 septembre dans Nature Communications, les chercheurs ont conçu le logiciel, connu sous le nom de CSVDriver, pour cartographier et analyser l’emplacement de grandes mutations, connues sous le nom de variantes structurelles (VS), dans des ensembles de données d’ADN de tumeur. Ils ont ensuite appliqué l’outil à un ensemble de données de 2 382 génomes provenant de 32 types de cancer différents, en analysant séparément les génomes de cancers provenant de différents systèmes organiques. Les résultats ont confirmé les rôles cancérigènes probables de 47 gènes, ont établi un lien provisoire entre plusieurs d’entre eux et certains types de cancer pour la première fois, et ont désigné 26 autres gènes comme étant des facteurs cancérigènes probables, même s’ils n’avaient jamais été associés au cancer auparavant.

« Nos résultats montrent que CSVDriver pourrait être largement utile à la communauté des chercheurs en cancérologie, en fournissant de nouvelles informations sur le développement du cancer ainsi que de nouvelles cibles potentielles », a déclaré l’auteur principal de l’étude, le Dr Ekta Khurana, professeur associé de physiologie et de biophysique et co-directeur du programme de génétique et d’épigénétique du cancer au Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medicine.

Le premier auteur de l’étude est le Dr Alexander Martinez-Fundichely, instructeur en physiologie et biophysique à Weill Cornell Medicine et membre du laboratoire Khurana.

Les cancers prennent généralement naissance, et évoluent vers une plus grande malignité, lorsque des mutations de l’ADN se produisent dans une seule cellule et suppriment ou annulent les freins habituels de la division cellulaire. Au cours des dernières décennies, les biologistes spécialistes du cancer ont répertorié des centaines de ces mutations cancérigènes, et nombre d’entre elles sont désormais la cible de traitements médicamenteux. Pourtant, la découverte des mutations cancérigènes est loin d’être terminée.

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La grande majorité des mutations dans les cellules cancéreuses ne sont pas des mutations motrices. Il s’agit de mutations dites passagères ou de fond qui ne favorisent pas la croissance ou la survie de la tumeur. Ces mutations passagères sont réparties dans tout le génome, et il peut être difficile de distinguer les mutations pilotes au milieu de tout ce « bruit de fond ». Les chercheurs ont fait des progrès considérables pour séparer les conducteurs des passagers dans la catégorie la plus simple de mutations de l’ADN, les mutations ponctuelles, également appelées variantes mononucléotidiques. Mais ils ont fait moins de progrès en ce qui concerne les VS, qui sont des mutations plus grandes et plus complexes comprenant des délétions et des copies supplémentaires de segments d’ADN parfois longs.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont développé CSVDriver pour analyser des ensembles de données de VS dans les génomes de cancers afin de découvrir des facteurs de cancer probables.

L’idée générale ici était de modéliser la distribution des mutations de fond auxquelles nous nous attendrions pour un type de cancer donné, puis d’identifier, en tant qu’emplacements de conducteurs candidats, les régions où les mutations se produisent plus souvent que prévu chez une grande fraction des patients. »

Dr. Alexander Martinez-Fundichely, Instructeur en physiologie et biophysique, Weill Cornell Medicine.

CSVDriver représente une avancée par rapport aux efforts précédents dans ce domaine car il modélise le fond SV attendu d’une manière qui tient compte des facteurs spécifiques aux tissus qui peuvent influencer ce fond, tels que les plis tridimensionnels de l’ADN.

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Au total, l’analyse a permis d’identifier, dans le vaste ensemble de données SV, 53 gènes codant pour des protéines, trois segments d’ADN qui codent pour des ARN régulateurs et 24 sites connus sous le nom d' »amplificateurs » parce qu’ils attirent des protéines facteurs de transcription qui peuvent stimuler l’activité d’autres gènes. Un grand nombre de ces suspects étaient déjà connus pour être des facteurs de cancer grâce à des recherches antérieures, de sorte que, dans cette mesure, les résultats ont validé l’algorithme.

Cependant, CSVDriver a également démontré sa valeur en tant qu’outil de découverte en découvrant certains gènes connus liés au cancer comme étant des moteurs probables de cancers auxquels ils n’avaient pas été liés auparavant, par exemple le gène DMD dans le cancer de l’œsophage, et NF1 dans le cancer de l’ovaire. En outre, les résultats ont également mis en évidence 26 gènes qui n’avaient pas été liés au cancer auparavant, comme étant des facteurs de cancer probables.

« Ces résultats peuvent être suivis d’autres études en laboratoire et sur des modèles animaux pour explorer l’impact des mutations de ces gènes, ce qui pourrait conduire au développement de nouveaux traitements contre le cancer ciblant ces mutations », a déclaré le Dr Khurana, qui est également chercheur de la WorldQuant Foundation à Weill Cornell Medicine.

La plupart des génomes analysés dans l’étude provenaient de cancers primaires, mais les docteurs Khurana et Martinez-Fundichely et leurs collègues prévoient maintenant d’utiliser CSVDriver pour découvrir les moteurs des cancers avancés et métastatiques, qui ont les pires pronostics et peu de traitements efficaces.

Source :

Référence du journal :

Martinez-Fundichely, A., et al. (2022) Modélisation de la proximité des points de rupture spécifiques aux tissus des variations structurelles des génomes entiers pour identifier les facteurs de cancer. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-022-32945-2.