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Un nouveau modèle de recherche permet aux scientifiques de tester des thérapeutiques pour des maladies neurodégénératives rares

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Pour la première fois, les scientifiques pourront tester des thérapies pour un groupe de maladies neurodégénératives rares qui affectent les nourrissons et les jeunes enfants, grâce à un nouveau modèle de recherche créé par des scientifiques de l’Université du Wisconsin-Madison.

Les paraplégies spastiques héréditaires (PSH) sont un groupe de maladies neurodégénératives causées par des mutations génétiques. Elles conduisent des dizaines de milliers d’enfants à développer un tonus musculaire accru dans leurs extrémités inférieures, entraînant une faiblesse dans leurs jambes et affectant finalement leur capacité à ramper ou à marcher.

Les enfants atteints de ces mutations commencent à montrer des signes de la maladie dès l’âge de six mois. Entre deux et cinq ans, ces enfants se retrouvent en fauteuil roulant et ne seront malheureusement jamais capables de marcher. »

Anjon Audhya, Professeur, Département de chimie biomoléculaire, UW-Madison

Anjon Audhya explique que de nombreux scientifiques n’ont pas fait de recherches sur les paraplégies spastiques parce qu’il n’existait pas de bon modèle pour étudier les origines de la maladie ou tester des traitements. Les modèles murins précédents n’ont pas fonctionné parce que les voies neuronales qui transportent les informations liées au mouvement dans tout le corps semblent trop différentes de celles des humains, et les chercheurs n’ont pas encore procédé à des essais cliniques sur les humains.

Audhya a travaillé avec une équipe interdisciplinaire de chercheurs de l’UW-Madison pour étudier une mutation spécifique qui cause la PSH chez les jeunes enfants. Ils ont ensuite utilisé ce qu’ils ont appris pour créer un meilleur modèle – chez les rats.

La mutation choisie par les chercheurs agit sur une protéine appelée gène fusionné Trk, ou TFG. Les protéines TFG saines travaillent à l’intérieur des cellules nerveuses, ou neurones, pour transporter d’autres protéines d’une partie de la cellule à une autre. Le rôle d’un neurone est de transporter des messages sous forme de signaux électriques entre le cerveau et le reste du corps.

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Les protéines qui dépendent du TFG pour leur transport maintiennent ces voies neuronales en bonne santé, en aidant à gérer les signaux électriques que le cerveau envoie au corps et ceux qu’il inhibe. En équilibrant les bons niveaux de stimulation, les neurones peuvent diriger des mouvements comme la contraction des muscles des jambes impliqués dans la marche.

Chez les jeunes enfants présentant une mutation du gène TFG, les protéines neuronales ne se déplacent pas efficacement dans les cellules nerveuses. Selon Audhya, cela peut créer un déséquilibre de la stimulation électrique qui permet d’envoyer une abondance de signaux électriques aux extrémités inférieures, ce qui entraîne un tonus musculaire élevé. Avec le temps, ce tonus musculaire excessif entraîne une perte de la fonction motrice.

« Vous pouvez imaginer que si vous étendez votre jambe très fort, et que vous mettez toute votre énergie à fléchir ce muscle, il est très difficile de le bouger », explique Audhya, qui est également doyen associé principal pour la recherche fondamentale, la biotechnologie et les études supérieures à l’école de médecine et de santé publique de l’UW.

À la recherche d’un modèle exploitable, les chercheurs se sont tournés vers les rats pour aider ces enfants. L’équipe a utilisé la technologie de modification génétique CRISPR pour créer dans des embryons de rats les mutations qui conduisent à la PSH. Ils ont ainsi pu étudier la progression de la maladie dès le début du développement et suivre l’évolution des symptômes après la naissance.

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Non seulement les voies neuronales des rats sont plus proches de celles des humains, mais les chercheurs ont constaté que les symptômes se développaient de manière similaire chez les rats à ceux observés chez les enfants atteints de PSH. Cette évolution s’est également produite sur une échelle de temps suffisamment rapide pour que les scientifiques puissent facilement tester la viabilité d’éventuelles thérapies.

« L’exercice est la seule thérapie qui existe pour ces patients, et c’est vraiment insatisfaisant », dit Audhya. « Je pense que nous avons fait un grand pas en avant en disposant simplement d’un modèle permettant de tester différentes hypothèses. C’est énorme, de mon point de vue ».

Les détails complexes impliqués dans la chimie biomoléculaire peuvent sembler banals pour certains, mais la science fondamentale comme celle-ci fascine Audhya. Ce n’est que lorsqu’il a reçu une bourse de la Fondation pour la paraplégie spastique, qui l’a mis en contact avec des patients atteints de PSH, qu’il a pleinement compris l’impact potentiel de son travail.

« Ce sont des populations qui sont mal desservies. Il est peu probable qu’une société pharmaceutique dépense d’énormes ressources pour une population touchée si petite. Elle va plutôt se concentrer sur des maladies comme Alzheimer et Parkinson », explique-t-il. « J’ai donc pensé qu’il s’agissait d’une maladie largement négligée, dans laquelle on n’investit pas assez, et qu’il s’agissait d’un domaine dans lequel nous pouvions avoir un impact. »

Audhya dit qu’il espère que ce nouveau modèle incitera davantage de scientifiques à étudier les HSP afin de mieux comprendre le développement de la maladie et d’améliorer éventuellement l’accès aux thérapeutiques qui aideront les enfants qui en sont atteints.

Source :

Université de Wisconsin-Madison