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Un nouveau candidat médicament inhibiteur du PTP1B peut prévenir une inflammation pulmonaire mortelle chez la souris

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Les neutrophiles, le type de globules blancs le plus abondant, constituent la première ligne de défense de l’organisme contre les infections. Les agents pathogènes étrangers peuvent stresser l’organisme et activer les neutrophiles. Lorsqu’ils sont activés, les neutrophiles utilisent diverses armes pour protéger l’organisme. Mais s’ils sont suractivés, ces armes peuvent endommager les propres tissus de l’organisme. Les tissus pulmonaires sont saturés de vaisseaux sanguins, ce qui les rend très sensibles aux attaques des neutrophiles. Si elles sont suffisamment graves, les lésions pulmonaires aiguës peuvent conduire au syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), la principale cause de décès due au COVID-19.

Nicholas Tonks, professeur de recherche sur le cancer Caryl Boies au Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), et son équipe ont trouvé un candidat médicament qui peut prévenir l’inflammation pulmonaire mortelle chez les souris en inhibant une protéine appelée PTP1B. Leur découverte pourrait aider à développer de meilleurs traitements pour des conditions inflammatoires graves comme la septicémie et le COVID-19.

Quand on pense au COVID-19, les lésions pulmonaires aiguës et le SDRA sont à la base des aspects fatals de la maladie. Ainsi, lorsque la pandémie s’est installée, nous nous sommes demandés si nous pouvions faire quelque chose pour aider, pour fournir une compréhension de cet aspect de la maladie et suggérer des moyens de la traiter. »

Nicholas Tonks, professeur de recherche sur le cancer Caryl Boies au Cold Spring Harbor Laboratory.

L’étudiante diplômée de Tonks, Dongyan Song, a cherché à savoir si l’utilisation d’un candidat médicament inhibiteur du PTP1B pouvait atténuer les conséquences létales de l’hyperactivité des neutrophiles chez les souris. Elle a constaté que le prétraitement des souris avec l’inhibiteur du PTP1B réduisait les lésions du tissu pulmonaire. En l’absence de traitement, moins de la moitié des souris ont survécu aux lésions pulmonaires aiguës et au SDRA. Mais lorsqu’elles ont été prétraitées, elles ont toutes survécu.

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Les chercheurs ont exploité un processus naturel, appelé vieillissement des neutrophiles, que l’organisme utilise pour contrôler la durée de vie des cellules immunitaires. En vieillissant, les neutrophiles deviennent moins dangereux. L’équipe de Tonks a découvert que l’inhibition du PTP1B accélère le vieillissement des neutrophiles. « Un neutrophile âgé est comme un soldat sans arme », explique Song. « Ainsi, quel que soit le nombre de neutrophiles qui inondent une zone, ils ne seront pas en mesure de faire de sérieux dégâts ».

Ce projet faisait partie d’un programme de recherche lié au COVID au CSHL. Tonks dit que les collaborations avec le professeur Mikala Egeblad du CSHL, le postdoc Jose M. Adrover, et le professeur associé de recherche Scott Lyons du CSHL ont été essentielles à cette découverte. À l’avenir, lui et Song s’efforceront de mieux comprendre comment les inhibiteurs du PTP1B affectent le système immunitaire. Tonks espère que la poursuite des recherches de son laboratoire débouchera sur de nouveaux traitements et des mesures préventives pour diverses maladies inflammatoires. Son laboratoire travaille actuellement avec DepYmed, Inc. pour faire passer les candidats médicaments inhibiteurs du PTP1B à l’étape des essais cliniques.

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Le laboratoire de Tonks étudie la transduction du signal, le processus qui contrôle la façon dont les cellules répondent aux signaux de leur environnement. Il se concentre en particulier sur la famille des protéines PTP, que Tonks a découverte il y a plus de 30 ans. Depuis lors, il a cherché à mettre au point des médicaments candidats à base de petites molécules qui ciblent ces protéines, ce qui peut fournir de nouvelles approches pour le traitement des principales maladies humaines, notamment le cancer et les maladies métaboliques et neurodégénératives.

Source :

Laboratoire de Cold Spring Harbor

Référence du journal :

Song, D., et al. (2022) Les inhibiteurs de PTP1B protègent contre les lésions pulmonaires aiguës et régulent la signalisation CXCR4 dans les neutrophiles. JCI Insight. doi.org/10.1172/jci.insight.158199.