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Thérapie rentable à base d’anticorps ovins contre l’infection par le SRAS-CoV-2

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Le 11 mars 2020, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a déclaré le statut de pandémie à l’épidémie de coronavirus 2019 (COVID-19) causée par le nouveau coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) qui a été détecté pour la première fois à Wuhan, en Chine.

La pandémie se poursuit, mais les vaccins jouent leur rôle pour arrêter la propagation de la maladie. Cependant, les vaccins actuellement disponibles ne font que limiter la transmission virale et la gravité de la maladie ; ils ne préviennent pas l’infection. Par conséquent, de nouvelles stratégies antivirales sont justifiées pour atténuer les effets de COVID-19 et pour un contrôle viral généralisé.

Le plasma humain convalescent a été l’une des premières thérapies utilisées pour contrôler les symptômes du COVID-19. Les principaux défis posés par cette modalité étaient le contrôle de la qualité et la standardisation, ainsi que le dosage optimal et les moments d’administration, sans compter le risque d’autres infections.

Le traitement par immunoglobulines intraveineuses (IVIG) pourrait surmonter tous ces problèmes car il s’agit de plasma stérile prélevé sur plusieurs donneurs. Cependant, cette méthode repose elle aussi sur le matériel humain comme source. Par conséquent, la production à grande échelle d’anticorps d’origine animale est plus réalisable.

Les produits à base d’immunoglobuline G (IgG) ovine, qui agissent comme des antivenins contre les serpents, ont également été utilisés pour traiter des maladies infectieuses comme la rage. Ces anticorps polyclonaux ciblent de multiples épitopes et présentent de nombreuses fonctions, telles que l’empêchement de la fixation virale, l’agrégation virale et l’élimination de la circulation, l’activation de la phagocytose et l’activation du système du complément.

Étude : Développement d'une thérapie rentable à base d'anticorps ovins contre l'infection par le SARS-CoV-2 et contribution des anticorps spécifiques aux protéines de la sous-unité spike. Crédit image : extender_01 / ShutterstockÉtude : Développement d’une thérapie rentable à base d’anticorps ovins contre l’infection par le SRAS-CoV-2 et contribution des anticorps spécifiques aux protéines de la sous-unité spike. Crédit image : extender_01 / Shutterstock

L’étude

Une étude récente publiée dans le journal Recherche sur les antiviraux a exploré d’autres sources d’anticorps polyclonaux contre le SRAS-CoV-2, qui seraient plus rentables, modifiables en vue d’une approbation réglementaire et d’une utilisation à grande échelle.

Ici, le candidat à base d’anticorps polyclonaux ovins a été examiné pour développer une thérapie rentable ciblant COVID-19.

Pour cette étude, la glycoprotéine de la pointe (S) du SRAS-CoV-2 a été générée dans des ovaires de hamster chinois (CHO), incluant une étiquette His. Des cellules de reins embryonnaires humains (HEK293) ont été sensibilisées pour produire les sous-unités SARS-CoV-2 – protéines S1 et S2, avec une étiquette Fc de mouton.

Liaison de sérums ovins à la protéine de pointe recombinante pleine longueur de SARS-CoV-2 après immunisation avec des antigènes glycoprotéiques. (a) Schéma de l'étude. (b) Réactivité des moutons immunisés contre la protéine S1, n = 3. (c) Réactivité des moutons immunisés contre la protéine S2, n = 3. (d) Réactivité des moutons immunisés contre la protéine complète, n = 6. Les lignes indiquent les valeurs moyennes avec des barres d'erreur indiquant l'erreur standard.Liaison des sérums ovins à la protéine de pointe recombinante SARS-CoV-2 pleine longueur après immunisation avec des antigènes glycoprotéiques. (a) Schéma de l’étude. (b) Réactivité des moutons immunisés contre la protéine S1, n = 3. (c) Réactivité des moutons immunisés contre la protéine S2, n = 3. (d) Réactivité des moutons immunisés contre la protéine complète, n = 6. Les lignes indiquent les valeurs moyennes avec des barres d’erreur indiquant l’erreur standard.

Résultats

Après deux immunisations avec des protéines recombinantes du SRAS-CoV-2, les moutons ont produit des réponses anticorps robustes. Les titres d’anticorps sont restés élevés après les immunisations mensuelles suivantes.

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Le plasma a été collecté à tous les moments, puis regroupé et traité pour obtenir des stocks d’IgG purifiées. Les IgG purifiées ont ensuite été testées aux côtés de concoctions d’anticorps qui avaient été purifiées par affinité.

Après immunisation avec la protéine S entière et la sous-unité S1 ou S2, on a observé des anticorps qui reconnaissaient la protéine S entière recombinante. Les anticorps produits par les moutons ayant reçu des anticorps S2 ont donné des réponses spécifiques à la protéine S1 plus faibles. De même, les anticorps S1 ont produit de faibles réponses spécifiques à la protéine S2.

De plus, les préparations purifiées par affinité ont montré une liaison plus élevée que celle de l’IgG purifiée. L’anticorps généré en réponse à la protéine S pleine longueur a présenté le potentiel de neutralisation le plus élevé contre la souche de type Wuhan (IC50 valeur – 49 ng/ml). Les anticorps dirigés contre les protéines S1 et S2 ont également eu une activité neutralisante (CI50 1,071 et 0,428 μg/ml, respectivement).

Toutes les préparations ont exprimé une forte activité neutralisante contre les deux souches de SARS-CoV2 ; cependant, la variante Omicron BA.1 a nécessité des concentrations d’anticorps ∼10 fois plus élevées pour un effet optimal.

Les trois préparations d’anticorps ont provoqué un dépôt de complément dépendant des anticorps – qui était relativement plus élevé pour les moutons immunisés avec la protéine S pleine longueur.

De plus, un essai de phagocytose des neutrophiles dépendant des anticorps a également révélé que les anticorps S complets avaient une activité comparativement plus élevée que les anticorps spécifiques de S1. Cependant, les anticorps spécifiques de la protéine S2 ont montré une opsonophagocytose plus faible.

En outre, les anticorps de la protéine S pleine longueur ont présenté de fortes réactions au domaine de liaison au récepteur (RBD) et aux antigènes S de différentes variantes du SRAS-CoV-2, par exemple alpha, bêta et gamma. En revanche, la préparation dérivée de S1 n’était active que contre les mutants de SARS-CoV-2, tandis que les anticorps dérivés de S2 présentaient une réactivité croisée limitée.

Dans l’ensemble, les anticorps de la protéine S de pleine longueur ont conféré un niveau d’interaction constamment plus élevé que les préparations d’anticorps de sous-unités, les anticorps dérivés de S2 accordant des niveaux d’inhibition de 50,7 % et moins.

L’efficacité des anticorps dans la prévention du COVID-19 a été évaluée. Pour cela, un hamster a reçu 2 mg d’anticorps 24 heures avant le défi. Les résultats ont révélé que ces hamsters ont perdu moins de poids que les témoins (auxquels on a administré 2 ml d’anticorps purifiés par affinité dilués à une concentration de 1 mg/mL dans une solution saline tamponnée au phosphate). Les groupes ayant reçu des anticorps de longueur totale ou S2 n’ont présenté aucun signe de perte de poids.

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Il convient de noter que la perte de poids était comparativement plus importante dans tous les groupes témoins. En outre, les animaux du groupe témoin présentaient des scores cliniques plus élevés.

Lorsque la concentration d’anticorps circulants a été évaluée, on a observé qu’un animal dans les groupes de la protéine S pleine longueur et de la sous-unité S1 présentait de faibles quantités d’anticorps. On en a déduit que les animaux ayant une faible quantité d’anticorps spécifiques de l’ovaire présentaient une plus grande gravité de la maladie clinique.

Les ARN viraux testés dans les écouvillons pharyngés ont présenté des mesures similaires chez tous les animaux qui avaient reçu des anticorps par rapport aux témoins. Cependant, le huitième jour a enregistré des niveaux d’ARN viral nettement inférieurs chez les animaux ayant reçu des anticorps spécifiques de S2.

Images microscopiques représentatives des poumons et des cavités nasales de hamsters ayant reçu des préparations d'anticorps ovins après une provocation par le SRAS-CoV-2. Rangée du haut, poumons - zones multifocales à parcellaires de consolidation pneumonique (flèches) (H&E) ; rangée du milieu, cavités nasales - inflammation et dégénérescence de la muqueuse avec exsudat luminal variable (astérisques). En médaillon, images à plus fort grossissement de l'épithélium nasal (grossissement ×800) (H&E) ; rangée du bas, marquage des fosses nasales pour l'ARN viral du SRAS-CoV-2 dans la muqueuse et l'exsudat luminal (hybridation in situ).Images microscopiques représentatives des poumons et des cavités nasales de hamsters recevant des préparations d’anticorps ovins après provocation par le SRAS-CoV-2. Rangée du haut, poumons – zones multifocales à parcellaires de consolidation pneumonique (flèches) (H&E) ; rangée du milieu, cavités nasales – inflammation et dégénérescence de la muqueuse avec exsudat luminal variable (astérisques). En médaillon, images à plus fort grossissement de l’épithélium nasal (grossissement ×800) (H&E) ; rangée du bas, marquage des fosses nasales pour l’ARN viral du SRAS-CoV-2 dans la muqueuse et l’exsudat luminal (hybridation in situ).

Les niveaux d’ARN viral étaient plus faibles dans les poumons des animaux ayant reçu des anticorps avant la provocation – cette constatation était significative dans le groupe des anticorps dérivés de S2. Des lésions pulmonaires caractéristiques du SRAS-CoV-2 ont pu être visualisées dans le lobe pulmonaire gauche et la cavité nasale de tous les animaux. Les lésions pulmonaires ont été décrites comme une pneumonie broncho-interstitielle multifocale et coalescente avec des régions de consolidation.

La cavité nasale contenait des exsudats – liquide avec des cellules inflammatoires, et présentait également une dégénérescence et une nécrose des muqueuses respiratoires et olfactives.

Les animaux qui ont reçu des anticorps de longueur totale et des anticorps spécifiques de S2 ont présenté des lésions pulmonaires moins graves. Parallèlement, le changement pneumonique était réduit dans le groupe de la sous-unité S2. Les résultats illustrent une pathologie pulmonaire et des scores histologiques plus faibles chez les animaux qui ont reçu un traitement par anticorps préalable (avant le défi) que chez ceux qui ont reçu un anticorps tardif (après le défi).

Les anticorps dirigés contre le SRAS-CoV-2 présentent un risque, celui de la stimulation dépendante des anticorps (ADE). L’ADE agit en permettant l’entrée du virus dans les cellules de l’hôte. via le récepteur Fc humain. Les anticorps dont il est question dans la présente étude sont produits chez le mouton, et ont donc éradiqué l’EIM.

Ces résultats peuvent être importants pour atténuer la pandémie de COVID-19 et prévenir les menaces d’épidémies futures.

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Apasionado del running, vegano a los 25 años y comercial de la ropa, me incorporé al equipo de redacción de AltaVision.news en noviembre de 2021