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Pathogénèse des sarbecovirus régulée par un locus multitrait

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Dans une étude récente publiée dans le bioRxiv* preprint server, les auteurs ont démontré que la pathogénèse du sarbecovirus était régulée par un locus multitrait.

Etude : Un locus multitrait régule la pathogénèse du Sarbecovirus. Crédit image : NIAIDÉtude : Un locus multitrait régule la pathogenèse du Sarbecovirus. Crédit image : NIAID

Contexte

Les épidémies virales sont un défi constant pour la stabilité économique et la santé humaine. Des rapports antérieurs montrent que les maladies infectieuses influencent la structure génétique de la population humaine et que la variation génétique a un impact sur la vulnérabilité à une variété de maladies virales. En revanche, les allèles et les gènes spécifiques qui influencent les résultats distincts des infections virales respiratoires sont pour la plupart inconnus.

En outre, les méthodologies traditionnelles des études d’association pangénomique (GWAS) pour l’analyse des résultats des maladies infectieuses ont été difficiles à adopter en raison de divers obstacles. Les modèles murins de maladies infectieuses, au contraire, offrent un contrôle et une précision expérimentale, ce qui facilite les recherches analytiques et mécanistiques de l’influence de la variation génétique sur l’infection.

A propos de l’étude

Dans la présente étude, les scientifiques ont utilisé un croisement de cartographie génétique entre deux séquences diverses de souris Collaborative Cross (CC) pour étudier les résultats des infections par le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV). L’équipe a utilisé le modèle CC pour évaluer le schéma de vulnérabilité génétique des infections à sarbecovirus chez la souris.

Les chercheurs ont utilisé leur modèle SARS-CoV MA15, qui présente de nombreuses conséquences de la maladie observées chez l’homme, pour étudier des groupes de souris femelles issues de cinq souches CC distinctes exposées au SARS-CoV 2003. Cela a permis d’élargir la compréhension préalable de la manière dont la variation génétique entraîne des résultats variables pour le SRAS-CoV. Ils ont créé un grand croisement F2 entre les souris CC074 et CC011 pour déterminer le contexte génétique de la pathogenèse du SRAS-CoV et ont suivi l’évolution de la maladie.

À l’âge de neuf à douze semaines, les souris F2 ont été injectées par voie intranasale à l’aide d’une seringue de 1×104 unité formatrice de plaque (UFP) du SRAS-CoV MA15. Outre les caractéristiques classiques liées au SRAS-CoV, telles que la charge virale, la perte de poids, la congestion pulmonaire et le décès, l’équipe a évalué les cellules immunitaires circulantes et la fonction pulmonaire afin d’élargir les connaissances sur la réaction à l’infection par le SRAS-CoV.

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La souche MA10 du SRAS-CoV-2, qui présente de nombreuses caractéristiques de la maladie CoV 2019 (COVID-19) signalées chez les patients humains, a été utilisée pour infecter CC074 et CC011. Les scientifiques ont étudié les changements de séquence entre CC074 et CC011 dans la région de synténie conservée du Chr3.

L’équipe s’est concentrée sur CXCR6 et CCR9, qui étaient diversement exprimés par les souches de souris correspondantes, pour étudier l’influence des changements d’expression génétique sur les phénotypes de maladie virale. Pour établir que la présence d’un haplotype 129 au locus du chromosome 9 (Chr9) n’était pas responsable des différences de maladie, ils ont trouvé trois souches CC avec un haplotype 129 à ce locus (CC041, CC039 et CC065). En outre, les chercheurs ont analysé la sensibilité au SARS-CoV-2 de ces trois souches par rapport aux souris CC074 et CC011.

En outre, les auteurs ont suivi des souris témoins appariées en âge et déficientes en CXCR6, infectées par le SARS-CoV-MA15 et le SARS-CoV-2 MA10 pendant une semaine, car le locus Chr9 présentait également des variants s’accumulant dans CXCR6 qui pourraient contribuer à une moindre expression du gène et à une maladie grave.

Constatations et conclusions

L’équipe a découvert que plusieurs loci régissent des résultats variables pour une série de caractéristiques dans le cadre d’une infection par le SRAS-CoV. De manière significative, les auteurs ont identifié un locus Chr9 de souris qui présentait une synténie préservée avec un site GWAS humain pour la maladie grave du SRAS-CoV-2. Ce locus de trait quantitatif (QTL) présente une synténie préservée avec un locus humain Chr3 (3p21.31), découvert dans l’étude d’association pangénomique humaine COVID-19, et prédit des résultats catastrophiques et une hospitalisation.

Les chercheurs ont confirmé la fonction du locus Chr9 et ont découvert deux gènes potentiels, CXCR6 et CCR9, qui jouent tous deux un rôle essentiel dans la modulation de la gravité de la maladie du SRAS-CoV-2, du SRAS-CoV et d’un sarbecovirus de chauve-souris associé à distance. Les gènes CXCR6 et CCR9 étaient situés à l’intérieur du QTL multitrait situé sur le Chr9, possédant des polymorphismes naturels entraînant des niveaux d’expression modifiés. Les caractéristiques de sensibilité similaires des lignées de souris parentales CC074 et CC011 et des souris dépourvues de CXCR6 et de CCR9 infectées par le SRAS-CoV-2 MA10, le SRAS-CoV MA15 ou le BtCoV HKU3-SRBD MA illustrent le rôle du locus humain Chr3 dans la prédisposition à la maladie grave du SRAS-CoV-2 à travers les espèces et les différents sarbecovirus, et mettent en évidence la fonctionnalité des modèles de maladie pré-émergente.

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En outre, les résultats actuels montrent que le panel de souris CC était idéal pour identifier et valider les zones de susceptibilité pertinentes pour d’autres maladies chroniques et infectieuses humaines. En outre, ils démontrent que le modèle de souris CC sert de point focal pour une meilleure compréhension des tendances des maladies à sarbecovirus dans les populations humaines et animales.

En conclusion, la présente étude a établi un modèle pour identifier et caractériser les loci multitraits qui sont responsables des résultats infectieux mortels entre les espèces en utilisant des croisements expérimentaux de souris.

*Note importante

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et qui, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/le comportement en matière de santé ou être traités comme des informations établies.

Référence du journal :

  • A Multitrait Locus Regulates Sarbecovirus Pathogenesis ; Alexandra Schäfer, Sarah R. Leist, Lisa E. Gralinski, David R. Martinez, Emma S. Winkler, Kenichi Okuda, Padraig E. Hawkins, Kendra L Gully, Rachel L. Graham, D. Trevor Scobey, Timothy A. Bell, Pablo Hock, Ginger D. Shaw, Jennifer F. Loome, Emily A. Madden, Elizabeth Anderson, Victoria K. Baxter, Sharon A. Taft-Benz, Mark R. Zweigart, Samantha R. May, Stephanie Dong, Matthew Clark, Darla R. Miller, Rachel M Lynch, Mark T. Heise, Roland Tisch, Richard C. Boucher, Fernando Pardo Manuel de Villena, Stephanie A. Montgomery, Michael S. Diamond, Martin T. Ferris, Ralph S. Baric. bioRxiv preprint 2022. DOI: https://doi.org/10.1101/2022.06.01.494461, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.06.01.494461v1
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Apasionado del running, vegano a los 25 años y comercial de la ropa, me incorporé al equipo de redacción de AltaVision.news en noviembre de 2021