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L’inhibition d’une enzyme liée à la réponse immunitaire est prometteuse pour prévenir ou traiter le COVID-19 sévère

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Le blocage d’une enzyme liée à la réponse immunitaire est prometteur pour prévenir ou traiter les symptômes graves du COVID-19 en réduisant l’inflammation, les lésions tissulaires et les caillots sanguins dans les poumons, selon de nouvelles recherches sur des souris.

Les scientifiques qui étudient depuis longtemps les fonctions de cette molécule dans les infections bactériennes ont attribué le développement de lésions pulmonaires importantes chez les souris infectées à l’augmentation des niveaux de l’enzyme déclenchée par l’invasion du virus SRAS-CoV-2.

Des versions de cette enzyme existent et ont des fonctions similaires chez les souris et les humains – elles sont appelées respectivement caspase 11 et caspase 4. Après avoir constaté que cette molécule constitue une cible thérapeutique intéressante, les chercheurs explorent des composés qui pourraient bloquer son activation de manière sûre et efficace.

L’idée générale est que si cette molécule n’est pas présente, la souris s’en sortira mieux, ce qui signifie que si vous ciblez cette molécule, les humains devraient s’en sortir mieux. »

Amal Amer, co-auteur principal de l’étude, professeur d’infection microbienne et d’immunité, Collège de médecine de l’Université d’État de l’Ohio.

La recherche a été publiée récemment en ligne dans Actes de l’Académie nationale des sciences.

Amer a fait équipe avec le grippeur de l’État de l’Ohio et le virologue de COVID Jacob Yount pour étudier le rôle de la caspase 11 dans l’infection par le coronavirus. Leurs laboratoires ont mené un certain nombre d’expériences comparant les résultats de l’infection par le COVID chez des souris normales et des souris génétiquement modifiées pour ne pas produire l’enzyme.

« Dès la première expérience, nous avons constaté que les souris knockout caspase 11 présentaient des infections moins graves et commençaient à se rétablir après seulement quelques jours », a déclaré Yount, professeur associé d’infection microbienne et d’immunité et co-auteur principal de l’étude.

Des recherches antérieures ont montré que la caspase 11 chez la souris a plusieurs des mêmes fonctions de réponse immunitaire que la caspase 4 chez l’homme. Chez les deux espèces, l’enzyme est produite dès le début d’une infection.

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Cette étude soutient l’idée que ce qui a été observé chez les souris est pertinent pour les humains : Les chercheurs ont analysé les données disponibles au niveau national sur les patients atteints de la maladie COVID-19 et ont constaté que la caspase 4 était fortement exprimée chez les personnes hospitalisées en soins intensifs – établissant un lien entre sa présence et la gravité de la maladie. Les échantillons de tissus pulmonaires des patients COVID-19 ont également montré une forte activation de la molécule.

Les patients COVID-19 les plus malades développent un syndrome de détresse respiratoire aiguë résultant de la combinaison de niveaux élevés de protéines pro-inflammatoires appelées cytokines, d’une accumulation de liquide dans les sacs aériens qui s’infiltre dans le tissu pulmonaire et de caillots sanguins, ou thrombose, causés par des lésions des cellules tapissant les parois des vaisseaux.

Dans une série d’expériences, l’équipe de recherche a constaté que l’inhibition de la caspase 11 réduisait l’intensité des effets multiples. Ils ont utilisé une version du virus SRAS-CoV-2 que d’autres scientifiques ont modifié spécifiquement pour provoquer la maladie chez les souris. (Le coronavirus humain ne rend pas les souris malades).

Parmi les résultats les plus frappants : une baisse du recrutement et de l’amorçage de l’inflammation des cellules de première intervention appelées neutrophiles, des globules blancs dont le rôle est de guérir les blessures et d’éliminer les infections – ils sont importants, mais ont tendance à perpétuer l’inflammation qui endommage les tissus et contribue à la formation de caillots sanguins. Une technique utilisée pour visualiser les plus petits capillaires des poumons de souris a également montré que si les vaisseaux sanguins des poumons de souris normales infectées par le virus étaient tachetés de caillots, les capillaires des souris dépourvues de caspase 11 ne présentaient aucune thrombose.

« Ce qui se passe dans le poumon avec le COVID peut être pire qu’avec d’autres infections. Il est étonnant que la caspase 11 contrôle un grand nombre de ces aspects uniques de la pathologie du COVID-19 », a déclaré Yount.

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Amer a déclaré que cette recherche a ouvert de nouvelles voies de réflexion sur le rôle possible de l’enzyme dans une multitude de maladies. Son rôle dans l’exacerbation des lésions pulmonaires dans la maladie COVID-19 était une découverte inattendue – l’activation de la caspase 11 et de la caspase 4 dans les infections bactériennes a une fonction protectrice, permettant aux cellules immunitaires de tuer les pathogènes bactériens.

On sait que la caspase 11 a besoin de l’aide d’une protéine spécifique appelée gasdermin-D pour parer aux infections bactériennes, mais ces travaux ont montré que l’enzyme intensifiait les lésions pulmonaires lors d’une infection par le COVID-19 sans faire appel à la gasdermin-D. Le lien avec la coagulation sanguine suggère également que les effets de la caspase 11 en présence d’une infection ne s’arrêtent probablement pas aux poumons et peuvent affecter les maladies du cœur, du cerveau et d’autres parties du corps.

« Nous avons découvert que la caspase 11 a d’autres voies, et nous étudions la fonction de la caspase 11 dans tous les types de cellules qui provoquent la thrombose », a-t-elle déclaré.

Entre-temps, le laboratoire d’Amer teste déjà un inhibiteur de la caspase 11 qui, selon elle, pourrait devenir un médicament candidat pour l’homme.

« On a découvert que cette molécule inhibe la thrombose, l’inflammation et la sécrétion de cytokines, et qu’elle inhibe également la caspase 11 », a-t-elle déclaré. « Personne n’avait mis en évidence que l’inhibition de la caspase 11 avait un effet sur ces problèmes en aval. Cet inhibiteur de la caspase pourrait bien sauver la situation. »

Ce travail a été soutenu par des subventions des National Institutes of Health, de l’American Lung Association, de la Cystic Fibrosis Foundation et du département d’infection et d’immunité microbienne de l’Ohio State, ainsi que par une bourse universitaire distinguée de l’Ohio State.

Source :

Référence du journal :

Eltobgy, M.M., et al. (2022) La Caspase-4/11 exacerbe la gravité de la maladie dans l’infection par le SRAS-CoV-2 en favorisant l’inflammation et l’immunothrombose. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2202012119.

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Apasionado del running, vegano a los 25 años y comercial de la ropa, me incorporé al equipo de redacción de AltaVision.news en noviembre de 2021