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Les protéines de pointe de la lignée Omicron utilisent plus efficacement les récepteurs ACE2

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Une étude récente publiée sur le site Web de l bioRxiv* preprint server a démontré diverses caractéristiques, notamment les voies d’entrée et la sensibilité aux réponses d’anticorps déclenchées par la vaccination par les variantes Omicron du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2).

Étude : Caractérisation des voies d'entrée, des résidus ACE2 spécifiques à l'espèce déterminant l'entrée et de l'évasion de la neutralisation des anticorps des variants Omicron BA.1, BA.1.1, BA.2 et BA.3 Crédit image : NIAIDÉtude : Caractérisation des voies d’entrée, des résidus ACE2 spécifiques à l’espèce déterminant l’entrée et l’évasion de la neutralisation des anticorps des variants Omicron BA.1, BA.1.1, BA.2 et BA.3. Crédit image : NIAID

Contexte

Plusieurs variants préoccupants (VOC) du SRAS-CoV-2 présentant des caractéristiques d’évasion immunitaire, une affinité de liaison à l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) et une transmissibilité améliorées sont apparus depuis le début de la pandémie de la maladie CoV 2019 (COVID-19), tels que les plus récents VOC Omicron. Les variants Omicron du SRAS-CoV-2 ont été découverts pour la première fois au Botswana fin novembre 2021, et diverses lignées Omicron sont apparues depuis, notamment BA.2, BA.1, BA.4, BA.3 et BA.5.

Lorsque la lignée Omicron BA.1 est apparue, elle a rapidement remplacé le COV Delta dominant du SRAS-CoV-2. En outre, la variante Omicron BA.1 est devenue mondialement répandue en raison de sa capacité à échapper à la neutralisation des anticorps et de sa transmissibilité accrue. Par conséquent, plusieurs groupes scientifiques travaillent à élucider les processus de l’infection par l’Omicron du SRAS-CoV-2 et leur sensibilité aux anticorps neutralisants provoqués par la vaccination par COVID-19.

A propos de l’étude

Dans le présent travail, les chercheurs ont évalué, à l’aide de pseudovirus, l’impact de la sérine-protéase 2 transmembranaire (TMPRSS2) sur l’infection par les variants BA.1.1, BA.1, BA.3 et BA.2 du SRAS-CoV-2 Omicron par rapport à la souche ancestrale D614G du SRAS-CoV-2.

L’équipe a analysé la sensibilité des variants Omicron à la suppression par l’inhibiteur endosomal chloroquine et l’ACE2 soluble (sACE2) par rapport à la souche D614G. Ils ont testé l’influence de la température sur la stabilité de la glycoprotéine de pointe (S) et donc sur l’infectivité sur la lignée cellulaire 293T en incubant les pseudovirus variants Omicron et D614G à 25°C (température ambiante/RT), 4°C, 37°C, 32°C, 50°C et 42°C pendant une heure ou 50°C pendant des durées variables.

Substitutions de lignées d'omicrons dans l'épi. Les substitutions de l'omicron sont montrées dans une structure primaire de la protéine spike de SARS-CoV-2, avec divers domaines et sites de clivage indiqués. SP, peptide signal ; NTD, domaine N-terminal ; RBD, domaine de liaison au récepteur ; RBM, motif de liaison au récepteur ; C, domaine C ; D, domaine D ; S1/S2, jonction de clivage par la furine des sous-unités S1/S2 ; UH, hélice amont ; FP, peptide de fusion ; HR1/2, répétition heptad 1/2 ; CH, hélice centrale ; BH, épingle à cheveux bêta ; CD, domaine connecteur ; SH, hélice tige ; TM, domaine transmembranaire. Les substitutions communes aux COV de l'Omicron (BA) sont indiquées en noir. Les substitutions propres au VOC BA.1 sont indiquées en rouge. La substitution R346K également présente dans le BA.1.1 est représentée en bleu clair. Les substitutions propres au COV BA.2 sont indiquées en vert. Les substitutions dans BA.1 et BA.2 partagées par BA.3 VOC sont indiquées par les résidus marqués d'un astérisque.

Substitutions de la lignée Omicron dans l’épi. Les substitutions de l’omicron sont montrées dans une structure primaire de la protéine spike de SARS-CoV-2, avec divers domaines et sites de clivage indiqués. SP, peptide signal ; NTD, domaine N-terminal ; RBD, domaine de liaison au récepteur ; RBM, motif de liaison au récepteur ; C, domaine C ; D, domaine D ; S1/S2, jonction de clivage par la furine des sous-unités S1/S2 ; UH, hélice amont ; FP, peptide de fusion ; HR1/2, répétition heptad 1/2 ; CH, hélice centrale ; BH, épingle à cheveux bêta ; CD, domaine connecteur ; SH, hélice tige ; TM, domaine transmembranaire. Les substitutions communes aux COV de l’Omicron (BA) sont indiquées en noir. Les substitutions propres au VOC BA.1 sont indiquées en rouge. La substitution R346K également présente dans le BA.1.1 est représentée en bleu clair. Les substitutions propres au COV BA.2 sont indiquées en vert. Les substitutions dans BA.1 et BA.2 partagées par BA.3 VOC sont indiquées par les résidus marqués d’un astérisque.

Les scientifiques ont examiné comment les variants BA.2, BA.1, BA.1.1 et BA.3 d’Omicron utilisaient les orthologues de l’ACE2 de 10 espèces hôtes différentes, dont la chauve-souris chinoise rousse, le singe vert africain, le hamster chinois, le furet, la souris, le cerf à queue blanche, le hamster doré syrien, le bovin, le pangolin malais et le porc. Des cellules 293T transfectées de façon transitoire avec les récepteurs ACE2 de chaque espèce ont été infectées à l’aide de pseudovirus exprimant les protéines S des variants Omicron et D614G.

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De plus, les auteurs ont évalué les résidus dans les S Omicron et D614G qui bloquent ou permettent l’infection des cellules exprimant l’ACE2 de la souris et de la chauve-souris fer à cheval. Ils ont évalué si les substitutions Q498R et Q493R dans le motif de liaison au récepteur (RBM) de la S Omicron aident ou empêchent l’entrée des pseudovirus de l’Omicron dans les cellules présentant l’ACE2 de la souris et de la chauve-souris, respectivement.

En outre, l’équipe a analysé la capacité de neutralisation du sérum chez les personnes vaccinées qui avaient reçu trois doses du vaccin COVID-19 Pfizer/BNT162b2 à base d’acide ribonucléique messager (ARNm) (série de deux doses de primovaccination plus une troisième dose de rappel). Ils ont également évalué les sérums récupérés de cinq personnes vaccinées qui ont eu une infection percée après le rappel entre décembre 2021 et janvier 2022, lorsque les souches BA.1.1 ou BA.1 étaient les plus fréquentes.

Résultats

Les résultats de l’étude ont démontré que par rapport à la souche ancestrale D614G du SRAS-CoV-2, l’infection par les variants Omicron BA.2, BA.1, BA.1.1 et BA.3 était moins affectée par le TMPRSS2, ce qui indique que les variants Omicron étaient plus vulnérables à l’inhibition de l’entrée endosomale. Les variants Omicron du SRAS-CoV-2 étaient plus sensibles au sACE2 et à la chloroquine que la séquence ancestrale D614G.

Les mutants Omicron ont également utilisé plus efficacement les récepteurs ACE2 chez neuf des dix espèces animales évaluées. En outre, en raison des substitutions S Q498R et Q493R, Omicron a utilisé l’ACE2 de souris pour l’entrée contrairement à la forme D614G. Néanmoins, la substitution Q493R interdit aux mutants d’Omicron d’utiliser l’ACE2 de la chauve-souris rousse chinoise.

En fin de compte, les sérums des personnes complètement vaccinées (trois doses du vaccin SRAS-CoV-2 Pfizer/BNT162b2) et des participants complètement vaccinés ayant une infection percée Omicron neutralisent efficacement les pseudovirus contenant des protéines S des variants Omicron et D614G. Les sujets vaccinés à trois doses présentaient des degrés identiques de neutralisation contre les sous-lignées Omicron BA.2, BA.1, BA.1.1 et BA.3. En revanche, la neutralisation des variants Omicron par les anticorps générés par trois doses du vaccin BNT162b2 était sept à huit fois moins efficace que celle du D614G, les variants Omicron échappant encore plus efficacement à la neutralisation.

Entrée du pseudovirus de la lignée Omicron dans des cellules exprimant l'ACE2 de différentes espèces. Infectivité des pseudovirus D614G (A), BA.1 (B) BA.2 (C) BA.3 (D) BA.1.1 (E), Q493R (F), Q498R (G), S373P (H), et Y453F (I) sur des cellules 293T transfectées de manière transitoire avec les orthologues de l'ACE2 des espèces indiquées. L'ACE2 du singe vert africain est désigné par 'AGM'. Les cellules 293T exprimant l'ACE2 des espèces indiquées, ainsi que les cellules témoins 293T.ACE2 exprimant de façon stable l'ACE2 humaine, ont été simultanément infectées avec 106 RLU/ml des pseudovirus indiqués. Les activités luciférases ont été déterminées 48 heures après l'infection. Note :

Entrée du pseudovirus de la lignée Omicron dans des cellules exprimant l’ACE2 de différentes espèces. Infectivité de D614G (A), BA.1 (B) BA.2 (C) BA.3 (D) BA.1.1 (E), Q493R (F), Q498R (G), S373P (H), et Y453F (I) sur des cellules 293T transfectées de façon transitoire avec les orthologues de l’ACE2 des espèces indiquées. L’ACE2 du singe vert africain est désigné par ‘AGM’. Les cellules 293T exprimant l’ACE2 des espèces indiquées, ainsi que les cellules témoins 293T.ACE2 exprimant de manière stable l’ACE2 humain, ont été simultanément infectées par 106 RLU/ml des pseudovirus indiqués. Les activités de la luciférase ont été déterminées 48 heures après l’infection. Note : « ns » signifie non significatif. Les différences significatives d’infectivité entre chaque espèce ACE2 par rapport au contrôle pcDNA3.1 pour les pseudovirus sont indiquées par des astérisques, * : p ≤ 0,05 ; **:p ≤ 0,01 ; ***:p ≤ 0,0005 ; ****:p ≤ 0,0001. La ligne en pointillés indique le niveau d’infection de fond. Les résultats présentés sont représentatifs de trois expériences indépendantes avec huit répétitions intra-essai. L’interface RBD-ACE2 de SARS-CoV-2 Omicron (PDB : 7WBP) est représentée avec les résidus en contact sous forme de bâtonnets à l’interface RBD-ACE2 (J-M). Le SARS-CoV-2 Omicron RBD et ACE2 sont colorés en gris et cyan respectivement. Les positions du RBD (bleu) qui entrent en contact avec les résidus de l’ACE2 (rouge) sont mises en évidence. Les positions des résidus sont indiquées par des flèches. Les interactions SARS-CoV-2 RBD/ACE2 entre 493R/E35 (J), R493/K35 (K), Q493/K35 (L), et R498/D38-H353 (M) sont présentés.

Conclusions

Les résultats de l’étude sont cohérents avec les rapports antérieurs indiquant une plus grande utilisation de la voie d’entrée endosomale par les variants Omicron du SRAS-CoV-2 dans les cellules hébergeant uniquement ACE2. Cependant, l’équipe a découvert que la coexpression de TMPRSS2 augmentait l’infection. Les auteurs ont signalé que les variants Omicron BA.2, BA.1 et BA.1.1 étaient plus sensibles, et de façon similaire, à l’inhibition par le monomère sACE2 (trois fois plus que D614G), tandis que D614G et BA.3 étaient relativement moins sensibles.

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Les présents résultats révèlent également que les protéines S de la lignée Omicron utilisent plus efficacement les récepteurs ACE2 de nombreuses espèces animales pour entrer. Les altérations S dans les mutants Omicron BA.2, BA.1, BA.1.1 et BA.3 permettent une utilisation robuste d’une variété d’orthologues de l’ACE2 pour l’entrée, ce qui augmente potentiellement le risque que les variants Omicron infectent des espèces animales et se propagent à l’homme.

Les résultats de l’évaluation des vaccins à trois doses étaient compatibles avec de nombreuses études récentes soulignant que les réponses anticorps déclenchées par les vaccins à ARNm à trois doses contre les COV d’Omicron étaient plus puissantes et plus larges. Selon les résultats actuels et les données d’autres études, les infections percutantes ont augmenté l’immunité préexistante établie par trois doses du vaccin COVID-19 Pfizer/BNT162b2, évoquant des anticorps qui neutralisent les souches ancestrales du SRAS-CoV-2, les variantes Omicron, Beta, Delta et Alpha.

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et qui, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/le comportement en matière de santé ou être traités comme des informations établies.

Référence du journal :

  • Caractérisation des voies d’entrée, des résidus ACE2 spécifiques à l’espèce déterminant l’entrée et de l’évasion de la neutralisation des anticorps des variantes Omicron BA.1, BA.1.1, BA.2 et BA.3 ; Sabari Nath Neerukonda, Richard Wang, Russell Vassell, Haseebullah Baha, Sabrina Lusvarghi, Shufeng Liu, Tony Wang, Carol D. Weiss, Wei Wang. bioRxiv preprint 2022. DOI: https://doi.org/10.1101/2022.06.01.494385, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.06.01.494385v1
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