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Les anticorps à large neutralisation sont le modèle des vaccins pansarbecovirus à l’épreuve des variantes.

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Une étude récente Nature Reviews Immunology a résumé l’efficacité des anticorps neutralisants qui ciblent quatre régions principales de la protéine spike (S) du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2), à savoir le domaine de liaison au récepteur (RBD) dans la sous-unité S1, la région du peptide de fusion dans la sous-unité S2, la région de l’hélice tige et le domaine N-terminal.

Article de synthèse : Anticorps largement neutralisants contre le SRAS-CoV-2 et d'autres coronavirus humains. Crédit image : Huen Structure Bio / ShutterstockArticle de synthèse : Anticorps largement neutralisants contre le SARS-CoV-2 et d’autres coronavirus humains. Crédit image : Huen Structure Bio / Shutterstock

Les différents types de coronavirus

Au cours des dernières décennies, plusieurs coronavirus humains pathogènes (HCoV) ont émergé et ont provoqué des épidémies et une pandémie dans le monde entier. Le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV) est apparu pour la première fois en 2003, le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV) en 2012 et le SRAS-CoV-2 en 2019, qui se sont rapidement répandus dans le monde entier, entraînant la pandémie de coronavirus 2019 (COVID-19).

La souche ancestrale du SRAS-CoV-2 a évolué de manière substantielle en un certain nombre de variantes classées comme variantes préoccupantes (VOC) et variantes d’intérêt (VOI). Malheureusement, plusieurs variantes du SRAS-CoV-2 ont réduit l’efficacité des vaccins COVID-19. Il est donc crucial de développer des anticorps à large neutralisation à des fins prophylactiques et thérapeutiques.

Bien que le SARS-CoV-2 présente un taux de létalité plus faible que le SARS-CoV et le MERS-CoV, il a un taux d’infection élevé. Les coronavirus appartiennent à la famille Coronavirida qui a été classé en quatre genres principaux, à savoir les alphacoronavirus (alpha-CoVs), les betacoronavirus (beta-CoVs), les gammacoronavirus (gamma-CoVs) et les deltacoronavirus (delta-CoVs).

En général, les alpha-CoV et les bêta-CoV infectent les mammifères, tandis que les gamma-CoV et les delta-CoV infectent principalement les espèces aviaires. Le SARS-CoV-2, le SARS-CoV, le MERS-CoV et les HCoV (HCoV-HKU1 et HCoV-OC43) appartiennent aux Bétacoronavirus.

Principaux facteurs associés à l’infection virale

Les HCoV sont des virus à ARN simple brin qui contiennent des protéines de nucléocapside (N) phosphorylées, avec des noyaux encapsulés par des bicouches phospholipidiques pour former une particule sphérique caractérisée par la présence de la protéine S de surface externe. La protéine S contient les domaines S1 et S2, qui jouent un rôle clé dans l’infection virale.

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Le domaine de liaison aux récepteurs (RBD) du domaine S1 reconnaît les récepteurs de la surface de la cellule hôte, ce qui constitue la première étape de l’invasion virale. Le domaine S2 est responsable de la fusion membranaire, permettant au génome viral de pénétrer dans la cellule hôte. Deux autres facteurs associés à l’infection virale sont la furine et la sérine protéase transmembranaire 2 (TMPRSS2).

Le SRAS-CoV et le SRAS-CoV-2 utilisent le récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) de l’hôte, tandis que le MERS-CoV utilise la dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) pour entrer dans la cellule hôte.

Les agents pathogènes sont reconnus par des anticorps neutralisants (nAbs) ou des anticorps non neutralisants (non-nAbs). En général, les nAbs peuvent réduire plus efficacement les titres pathogènes et protéger les cellules hôtes de l’infection. Comme indiqué ci-dessus, la présente étude s’est principalement concentrée sur les anticorps largement neutralisants (bnAbs) qui ciblent les épitopes neutralisants dans le domaine N-terminal (NTD), l’hélice tige (SH), le RBD de la sous-unité S1, et les régions de peptide de fusion (FP) dans la sous-unité S2.

Le NTD

4A8 a été reconnu comme étant l’un des premiers AcMN à cibler la NTD. Il y a cinq boucles structurelles, c’est-à-dire N1-N5, dans la NTD, dont N3 et N5 médient l’interaction avec 4A. D’autres AcM ciblant la NTD comprennent COV2-2676, 5-24 et COV2-2489, qui identifient des épitopes composés des boucles N1, N3 et N5.

De nombreux variants du SRAS-CoV-2 contiennent des mutations dans le supersite NTD, ce qui réduit l’efficacité neutralisante des AcM reconnaissant le supersite NTD. Par exemple, la souche Beta du SRAS-CoV-2 comporte une délétion des résidus d’acides aminés de la NTD entre 242 et 244, ce qui rend inefficaces les protéines 4A8, 4-8 et 5-24.

Le RBD

La plupart des anticorps anti-SARS-CoV-2 ciblent le RBD, qui a été classé en différentes classes en fonction de ses épitopes cibles. La classification de Barnes et al. est la plus couramment citée, qui a regroupé les anticorps ciblant la RBD en quatre classes en fonction de leur mode de liaison à la protéine S.

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Les anticorps de classe 1 et de classe 2 ciblant la RBD ont tendance à perdre leur capacité de neutralisation avec l’émergence des VOC du SRAS-CoV-2 qui portent de nouvelles mutations dans la RBM. Par conséquent, leur pouvoir neutralisant est limité. En revanche, les anticorps de classe 3 et de classe 4 qui se lient à des épitopes hautement conservés sont plus efficaces pour neutraliser les variants du SRAS-CoV-2 et d’autres coronavirus semblables au SRAS.

À l’avenir, la mise au point d’un vaccin COVID-19 ciblant des épitopes conservés pourrait susciter la production d’anticorps puissants à large spectre, qui pourraient être efficaces contre les variantes actuelles et nouvelles du SRAS-CoV-2.

La région S2 SH

Comme indiqué ci-dessus, la protéine S du SRAS-CoV-2 possède des sous-unités S1 et S2. La majorité des AcN du SRAS-CoV-2 ciblent les épitopes neutralisants dans la RBD de la sous-unité S1 et la NTD. Cependant, ces épitopes sont susceptibles de subir des mutations, ce qui augmente la possibilité d’un échappement immunitaire par des mutants du virus.

Par rapport au domaine S1, les épitopes neutralisants de la sous-unité S2 sont plus conservés. Par conséquent, les AcN ciblant les épitopes S2 ont une plus grande probabilité d’induire des AcN à large spectre contre le SRAS-CoV-2 et d’autres HCoV. Par exemple, S2P6 neutralise largement tous les bêta-CoVs en ciblant la sous-unité S2.

Les FP S2

Les domaines S2 FPs sont très conservés parmi tous les genres de coronavirus, ce qui indique la possibilité d’induire des anticorps à large spectre. Certains des anticorps produits ciblant cet épitope ont présenté une activité neutralisante supérieure contre les alpha-CoVs, les beta-CoVs, les gamma-CoVs et les delta-CoVs.

Les anticorps COV44-62 et COV44-79 isolés de patients convalescents COVID-19 pouvaient se lier à la région FP S2. COV44-62 a interagi avec le domaine S2 de SARS-CoV-2 et a neutralisé les beta-CoVs et MERS-CoVs.