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De nouveaux anticorps monoclonaux IgE humains spécifiques de l’arachide pourraient découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques pour l’allergie à l’arachide

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On estime qu’environ 10 % de la population américaine est allergique aux arachides, une urgence médicale qui peut être traitée mais pas guérie. Par rapport aux personnes non allergiques, ces personnes présentent un risque plus élevé d’anaphylaxie. Il est donc nécessaire de développer de nouvelles thérapies pour traiter les allergies à l’arachide et à d’autres aliments. Une étude récente Frontières de l’immunologie L’étude d’une revue par des chercheurs de l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill et de l’Université Vanderbilt a créé une in vitro pour déterminer les thérapies potentielles ciblant les cellules effectrices sensibilisées basées sur des anticorps monoclonaux (mAbs) humains, spécifiques des allergènes, de l’immunoglobuline E (IgE).

Étude : De nouveaux anticorps monoclonaux IgE humains spécifiques de l'arachide permettent de rechercher des inhibiteurs de la phase effectrice dans l'allergie alimentaire. Crédit image : Albina Gavrilovic / ShutterstockÉtude : De nouveaux anticorps monoclonaux IgE humains spécifiques de l’arachide permettent de rechercher des inhibiteurs de la phase effectrice de l’allergie alimentaire. Crédit image : Albina Gavrilovic / Shutterstock

Comment se produit une réaction allergique ?

Les réactions allergiques sont principalement dirigées par les mastocytes (MC). Au cours de la phase effectrice de l’allergie, les mastocytes sont activés en raison de la réticulation entre les antigènes allergènes et l’immunoglobuline (Ig)E spécifique de l’allergène, qui se lie au récepteur de l’IgE (FcϵRI) sur les MC. Les MCs activés favorisent les symptômes allergiques en dégranulant et en libérant des médiateurs préalablement formés.

Les médiateurs préformés, tels que les amines vasoactives, la cytokine facteur de nécrose tumorale (TNF)-alpha, et les protéases, sont stockés dans les granules cytoplasmiques des CM. Il est intéressant de noter que les MCs synthétisent également des cytokines et des protéines supplémentaires. de novo médiateurs lipidiques pour maintenir les symptômes allergiques. Par conséquent, de nouveaux traitements de l’allergie alimentaire pourraient être conçus en ciblant l’activité des MC pendant la phase effectrice de l’allergie.

D’après un modèle murin de péritonite allergique et des modèles d’anaphylaxie cutanée passive, les récepteurs inhibiteurs des CM, tels que la lectine de type immunoglobuline se liant à l’acide sialique (Siglec)-8 et CD300a, atténuent l’inflammation allergique et la dégranulation des CM.

Modèles permettant d’identifier des cibles thérapeutiques pour inhiber les réactions allergiques alimentaires

L’activation des lymphocytes T spécifiques d’un antigène, médiée par les IgE, a été inhibée par des nanoparticules contenant à la fois un antigène et des ligands Siglec-8. in vitro. En outre, elle pourrait également supprimer l’anaphylaxie dans des modèles murins transgéniques siglec-8. Bien que peu d’études aient déterminé l’effet de l’inhibition des MC sensibilisés à l’allergène alimentaire, c’est-à-dire l’ovalbumine d’œuf de poule (OVA), les chercheurs n’ont pas encore déterminé si le fait de cibler CD300a ou Siglec-8 affectait in vitro Activation des MC en réponse à l’arachide.

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Plusieurs sites in vitro des modèles de la phase effectrice de l’allergie ont été développés à partir d’anticorps IgE humains purifiés. Ces modèles ont révélé que les anticorps anti-IgE humaines réticulaient toujours les complexes IgE-FcεRI sur les MC et induisaient une dégranulation. Cependant, ce n’était pas le cas avec des MCs sensibilisés à des sérums humains contenant des IgE anti-allergènes alimentaires. Dans ce cas, la dégranulation ne s’est pas toujours produite en présence d’allergènes alimentaires spécifiques.

Environ 30% des patients souffrant d’allergies alimentaires sont allergiques à plus d’un aliment. Par conséquent, des problèmes de reproductibilité se posent dans les modèles qui utilisent du plasma humain pour sensibiliser les MCs en raison de la variabilité des niveaux d’IgE et de la spécificité des IgE à plusieurs allergènes. Par conséquent, des méthodes alternatives in vitro des modèles de dégranulation des MC induits par des allergènes alimentaires sont nécessaires pour déterminer les récepteurs inhibiteurs des MC et évaluer les effets des agents thérapeutiques potentiels qui peuvent cibler ces récepteurs inhibiteurs.

Développement de thérapies potentielles contre l’allergie à l’arachide

Un nouveau in vitro a été conçu pour imiter la phase effectrice de l’allergie à l’arachide, en utilisant des anticorps monoclonaux IgE humains spécifiques de l’arachide (mAbs) pour la sensibilisation d’une lignée cellulaire effectrice établie.

Deux nouveaux anticorps monoclonaux IgE humains spécifiques de l’arachide ont été générés à l’aide de techniques d’hybridomes humains, qui ont été utilisés pour sensibiliser les cellules SX-38 de la leucémie basophile du rat (RBL) exprimant le récepteur IgE humain (FcϵRI). Ces IgE humaines spécifiques de l’arachide ont pu être réticulées directement avec l’allergène alimentaire cliniquement pertinent, l’arachide, qui provoque de manière reproductible l’activation et la dégranulation des cellules effectrices allergiques.

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Après stimulation par l’arachide, la production de cytokines, la libération de bêta-hexosaminidase (marqueur de dégranulation) et la phosphorylation des protéines de transduction du signal en aval du FcϵRI ont été mesurées. L’ampleur de la dégranulation a également été estimée après engagement des récepteurs inhibiteurs CD300a et Siglec-8.

Des études antérieures ont proposé des récepteurs de surface des mastocytes inhibiteurs contenant un motif d’inhibition à base de tyrosine immunorécepteur (ITIM) comme cibles pharmaceutiques possibles pouvant inhiber la dégranulation et l’activation des MC lors d’une allergie alimentaire. Ici, les scientifiques ont évalué l’effet des anticorps monoclonaux spécifiques des récepteurs CD300a et Siglec-8 sur les cellules effectrices allergiques sensibilisées par des IgE spécifiques à l’arachide.

Les résultats relatifs à Siglec-8 ont étayé la preuve de concept liée à l’observation de l’effet de l’anticorps CD300a sur les cellules effectrices allergiques. in vitro qui a détecté les inhibiteurs de la dégranulation des MC. En particulier, la famille des récepteurs CD300 s’est révélée être une cible thérapeutique potentielle pour bloquer l’activation et la dégranulation des cellules effectrices allergiques spécifiques de l’arachide.

Le mécanisme sous-jacent de l’inhibition des MC médiée par Siglec-8 a été associé à des interactions directes entre Siglec-8 et des molécules de signalisation en aval du FcϵRI.

À l’avenir, les scientifiques pourront utiliser ce modèle in vitro pour vérifier si les phosphatases sont liées à la signalisation de CD300a et Siglec-8 dans la lignée cellulaire effectrice RBL SX-38. Le principal avantage de ce nouveau modèle est qu’il permet la détection directe de thérapeutiques potentielles sur l’activation des cellules effectrices en éliminant les variables introduites lorsque du plasma humain est utilisé pour la sensibilisation. En outre, ce système élimine les IgE non pertinentes, les IgE multiclonales spécifiques des allergènes et d’autres sous-classes d’anticorps non pertinentes, ce qui est avantageux car il permet un dépistage rapide des candidats potentiels pour l’inhibition des cellules effectrices dans l’allergie alimentaire.